HDR de Sandrine Ruchaud à 14h00 en salle de conférence

La compréhension des voies de signalisation régulant l’homéostasie cellulaire peut aider au développement de nouvelles approches thérapeutiques. Au cours de ma carrière, j’ai étudié différentes voies de signalisation impliquées dans la régulation de l’homéostasie cellulaire et utilisé ces connaissances pour développer de nouvelles approches thérapeutiques. De la maturation des myéloblastes liés aux traitements des leucémies promyélocytaires en passant par la compréhension des étapes finales de l’apoptose, j’ai finalement choisi de concentrer mon intérêt sur les signalisations régulant la mitose. La thématique sur laquelle je travaille depuis une douzaine d’années et qui rejoint mon projet de recherche, s’articule autour de l’étude des cascades de phosphorylation orchestrant le bon déroulement de la division cellulaire.

Aurora B est une protéine kinase qui possède des fonctions essentielles à la mitose. Elle est requise pour l’alignement des chromosomes et la cytokinèse. Mon intérêt a porté sur l’analyse du contrôle de l’activité d’Aurora B par les membres du CPC (Complexe des protéines passagères composé de la Survivine, Boréaline, INCENP et Aurora B). La génération d’une lignée invalidée pour la Survivine nous a tout d’abords permis de mener une analyse détaillée des fonctions des différents domaines de la protéine. Ensuite, la caractérisation et l’utilisation d’une lignée invalidée conditionnelle pour INCENP m’a permis d’identifier un nouveau domaine conservé de la protéine, le motif STD, impliqué dans la régulation d’Aurora B et essentiel à l’initiation de la formation du sillon de division au travers de sa phosphorylation par la kinase Plk1. Ce projet de recherche s’est poursuivi à la Station Biologique de Roscoff en 2010. Ma prise de fonction à la direction de l’Unité en 2011 m’a poussé à mettre en place des projets de développement de nouvelles cibles kinases associés à la recherche d’inhibiteurs (plateforme de criblage de l’Unité). Mon objectif principal a été de cibler l’activité de la kinase Haspine, une kinase essentielle à la mitose impliquée dans le contrôle de l’activité d’Aurora B. J’ai développé ce projet en collaboration avec des chimistes médicinaux, des modélisateurs et des cristallographes. Nous avons mis en évidence une nouvelle fonction centrosomale de l’Haspine indépendante de l’activité d’Aurora B et avons identifié de nouveaux substrats de l’Haspine, notamment la kinase centrosomale Nek9. Par ailleurs, nous avons développé et caractérisé deux nouvelles séries de petites molécules inhibitrices de la kinase Haspine et avons co-cristallisé la kinase avec notre meilleur hit.

L’objectif de mon programme de recherche actuel est de poursuivre l’étude des mécanismes moléculaires régissant un groupe de kinases mitotiques clés qui orchestrent les phases critiques de la division cellulaire (Aurora B, l’Haspine et Nek9), et d'utiliser ces connaissances pour l’identification ciblée de nouveaux médicaments anticancéreux. Le projet proposé s’articule autour de deux axes : 1) Analyser les mécanismes d’action et l’inter-régulation des kinases Aurora B, Haspine et Nek9 par des approches de génétique inverse, chemobiologie, biochimie, cristallographie ; 2) Identification, caractérisation et valorisation de petites molécules inhibitrices spécifiques de ces kinases. Ce projet nous aidera à mieux comprendre comment les dérégulations de ces voies de signalisations génèrent de l’instabilité génomique et sont ainsi à l’origine de cancers et autres pathologies. Le criblage fournira des outils inestimables pour l’étude de ces régulateurs clés de la mitose (Chemobiology) et permettra la découverte potentielle de nouveaux traitements ciblés en oncologie.