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Cycle Cellulaire et développement |
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Les travaux de l’équipe portent sur les relations entre la régulation de la traduction et le cycle cellulaire (traduction-cycle), dans le contexte du contrôle post-transcriptionnel de l’expression des gènes, au cours des premières divisions du développement précoce de l’oursin, modèle de référence pour les études de la traduction et celles du cycle cellulaire. Les connaissances fondamentales de ces travaux débouchent naturellement sur de nouvelles cibles thérapeutiques en matière de pathologies du cycle cellulaire.
Thème Traduction-Cycle
Le modèle expérimental utilisé par l’équipe est le développement précoce de l’embryon d’oursin qui représente un modèle de choix à la fois pour les études du contrôle post-transcriptionnel de l’expression des gènes (Mathews et al., 2007) et pour les études du cycle cellulaire et de leurs régulateurs universels, les CDKs (Nasmyth, 2001 ; Hunt, 2002).
Cycle cellulaire et oursin :
Le cycle cellulaire est le processus universel qui permet la duplication des cellules et régit la croissance et le développement de tous les organismes. Au centre du cycle règne une famille de kinases, les CDKs (cyclin dependent kinases). L'activité de ces kinases est régulée par des mécanismes d'interactions avec des sous-unités activatrices et inhibitrices (cyclines, p13, p9 ou p15, inhibiteurs INK ou CIP/KIP...), ainsi que par des modifications post-traductionnelles, phosphorylation/ déphosphorylation (cdc25, polo, wee/myt, CAK/CDK7...) et protéolyse (complexes SCF et APC, proteasome, ubiquitine...). L’ensemble de ces évènements est sous le contrôle de mécanismes de surveillance (les points de contrôle ou checkpoints) qui assurent l’enchaînement correct des phases du cycle cellulaire (revue dans Nasmyth, 2001). Les acteurs et les mécanismes moléculaires du cycle cellulaire sont très conservés de la levure, eucaryote unicellulaire jusqu’aux métazoaires complexes comme l’homme. La bonne orchestration de la phosphorylation des substrats (facteurs de traduction, de transcription, éléments du cytosquelette....) par les CDKs est à l'origine du bon déroulement du cycle cellulaire. Dans le contexte du cycle cellulaire, le développement embryonnaire précoce de l'oursin offre la possibilité d’analyser des divisions cellulaires naturellement synchrones lors des premiers clivages après fécondation. Après avoir subi la maturation méiotique au sein de la gonade dans la cavité générale de l’oursin adulte, l’ovule est bloqué physiologiquement en G1 du cycle cellulaire. Après émission des gamètes, la fécondation externe induit l’entrée en phase S puis les premières divisions mitotiques de l’embryon. Ce modèle permet donc d’aborder l’étude des divisions mitotiques de manière indépendante de la maturation méiotique.
Régulation traductionnelle et oursin :
Dans les cellules eucaryotes, la synthèse d’une protéine dans un type cellulaire spécifique ou à un moment précis de la vie de la cellule nécessite une régulation extrêmement fine de l’expression des gènes. De nombreux niveaux de régulation ont été décrits (transcription des gènes, maturation des messagers...). Depuis quelques années, le rôle régulateur de la traduction (lecture des messagers) est devenu le sujet de recherches actives (revue dans Mathews et al., 2007). Le rôle primordial de ce contrôle notamment dans les mécanismes de prolifération cellulaire et d’oncogenèse est maintenant largement illustré (revue dans Cormier et al., 2003 ; Clemens , 2004). L’embryogenèse précoce est dépendante de contrôle traductionnels (Vasudevan et al., 2006). Bien que l’ovule d’oursin possède la machinerie complète de traduction, l’activité traductionnelle est maintenue faible jusqu’à la fécondation, qui provoque alors une augmentation rapide de la synthèse des protéines (revue dans Oulhen et Cormier, 2006 ; Morales et al., 2006).
Relation régulation traductionnelle et cycle cellulaire chez l'oursin :
Le développement embryonnaire de l’oursin permet
une analyse fine des relations entre la synthèse protéique et le cycle
cellulaire. La synthèse protéique n’est pas indispensable pour l’entrée
en phase S mais en revanche est requise pour la phase M et les cycles cellulaires
suivants. Parmi les protéines dont la synthèse est requise, se trouve
la cycline de type B, sous unité régulatrice de la kinase mitotique CDK1
(revue dans Fernandez-Guerra et al., 2006). Il est à noter que le
développement embryonnaire précoce de l’oursin a joué un rôle
prépondérant dans l’identification de la cycline par Tim Hunt, qui a obtenu
le prix Nobel de Physiologie et Médecine en 2001 pour la découverte
des acteurs du cycle cellulaire (en collaboration avec Nurse et Hartwell).
L’universalité des mécanismes de régulation du cycle cellulaire
et de traduction des protéines permet d’attribuer une valeur ubiquitaire
aux résultats de nos recherches effectuées chez l'oursin (Fernandez-Guerra
et al., 2006 ; Morales et al., 2006). L'universalité des mécanismes s’est
confirmée après l’obtention et le décryptage du génome de l’oursin (Sea
Urchin Genome Sequencing Consortium, 2006). L’accès au génome de
l’oursin sert maintenant d’assise à nos approches post-génomiques.
De l’oursin à l’homme, un exemple de recherche translationnelle :
La connexion entre la régulation de la synthèse
protéique et le cycle cellulaire nous a amené à nous intéresser aux mécanismes
de régulation traductionnelle en réponse à la fécondation et au
cours du développement embryonnaire précoce. L'universalité des mécanismes
étudiés permet une recherche translationnelle dans laquelle est abordé
le rôle des acteurs étudiés dans une pathologie humaine touchant
les lymphocytes B CD5+. L’objectif de cette recherche est de comprendre
les liens entre les acteurs de la traduction et leucémie lymphoïde
chronique CD5+ et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.